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Giovani donne sopravvissute al cancro al seno: i polimorfismi dell’enzima che metabolizza la Ciclofosfamide sono associati ad amenorrea connessa alla chemioterapia


L'obiettivo di uno studio prospettico di coorte è stato quello di verificare se i polimorfismi a singolo nucleotide ( SNP ) nei geni che codificano gli enzimi coinvolti nella attivazione o detossificazione della Ciclofosfamide siano associati con lo sviluppo di insufficienza ovarica dopo la chemioterapia in giovani donne sopravvissute al cancro al seno.

Le donne in premenopausa che erano sopravvissute al tumore al seno ( n=116 ) con malattia in stadio 0-III e che dovevano essere sottoposte a chemioterapia con Ciclofosfamide sono state arruolate al momento della diagnosi.

Le partecipanti sono state genotipizzate per polimorfismi a singolo nucleotidi nei geni coinvolti nella attivazione ( CYP3A4 [rs1067910] e CYP2C19 [rs42244285] ) e nella detossificazione ( GSTP1 [rs1695] e GSTA1 [rs4715332] ) della Ciclofosfamide

L'endpoint primario era il tempo alla amenorrea correlata alla chemioterapia, definita come più di 12 mesi di amenorrea dopo la fine della chemioterapia.

La coorte aveva un'età media di 39.7 anni ( range 20.8-46.1 ) al termine della chemioterapia e il follow-up mediano è stato di 594.5 giorni ( range 23-2119 ).

Il 28% delle partecipanti è andata incontro ad amenorrea connessa alla chemioterapia.

Le donne che erano sopravvissute con almeno un allele maggiore di GSTA1 avevano significativamente più bassi rischi di sviluppare amenorrea chemioterapia-correlata rispetto alle donne sopravvissute che erano omozigoti per l'allele minore ( hazard ratio, HR=0.22 ).

Le donne sopravvissute con almeno un allele maggiore di CYP2C19 presentavano significativamente più alti rischi di sviluppare amenorrea correlata alla chemioterapia, rispetto alle sopravvissute che erano omozigoti per l'allele minore ( HR=4.56 ).

I polimorfismi a singolo nucleotide CYP3A4 e GSTP1 non sono risultati correlati ad amenorrea successiva a chemioterapia.

L'aumento dell'età era anche associato all’amenorrea connessa alla chemioterapia.

Nei modelli multivariati con correzione per età e indice di massa corporea ( BMI ), GSTA1 è rimasto significativamente associato alla amenorrea chemioterapia-dipendente ( HR=0.23 ), mentre l’associazione è risultata attenuata nel caso di CYP2C19 ( HR=2.75 ).


In conclusione, nelle pazienti più giovani con cancro al seno sottoposte a chemioterapia a base di Ciclofosfamide, la presenza di uno o più alleli maggiori di GSTA1 era associata a un minor rischio di sviluppare amenorrea correlata alla chemioterapia.
La variabilità inter-individuale negli enzimi coinvolti nel metabolismo della chemioterapia è correlata alla funzione ovarica post-trattamento. ( Xagena2015 )

Fonte: American Society for Reproductive Medicine ( ASRM ) Annual Meeting, 2015

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