Il Mifepristone viene utilizzato nell’approccio farmacologico all’interruzione precoce della gravidanza, definita come aborto medico, in alternativa all’aborto chirurgico.
L’efficacia del farmaco è aumentata dall’impiego di una prostaglandina: l’associazione Mifepriston e Misoprostolo rappresenta la modalità più diffusa per l’induzione dell’aborto medico.
Il Mifepristone è uno steroide sintetico, con spiccata attività antagonista verso i recettori del progesterone. È ben assorbito per via orale ed ha un’emivita di circa 18-20 ore.
Nel corso delle prime sperimentazioni fu utilizzata la sigla RU 38486, poi abbreviata in RU 486 dall’azienda produttrice, la Roussel Uclaf, da cui il suo secondo nome.
Il progesterone è l’ormone che assicura il mantenimento della gravidanza, grazie alle sue diverse attività a livello uterino. Il Mifepristone blocca l’azione progestinica sui recettori inibendo lo sviluppo embrionale e determinando il distacco e l’eliminazione della mucosa uterina, con un processo simile a ciò che accade durante la mestruazione.
Somministrato a donne in gravidanza, porta al rigetto della placenta e all’aborto, sensibilizzando inoltre il miometrio alle contrazioni indotte dalle prostaglandine.
Come altri progestinici ha anche affinità per altri recettori, con effetti antagonisti di rilievo e prolungati: quelli per il cortisolo ( inizialmente è stato sperimentato anche clinicamente nel morbo di Cushing ) e quelli per gli androgeni, ma a concentrazioni molto più elevate.
Impiego
Il Mifepristone viene utilizzato nell’approccio farmacologico all’interruzione precoce della gravidanza, definita come aborto medico ( o farmacologico ), in alternativa all’aborto chirurgico. L’efficacia del farmaco è aumentata dall’associazione, solitamente un paio di giorni dopo la somministrazione di Mifepristone, con una prostaglandina che stimola le contrazioni uterine e favorisce l’eliminazione della mucosa e dell’embrione.
L’impiego del Mifepristone è stato esteso ad altre indicazioni, quali la dilatazione cervicale in preparazione all’aborto chirurgico nel primo trimestre, l’interruzione di gravidanza terapeutica successiva al primo trimestre, l’induzione del travaglio in presenza di morte intrauterina del feto.
In ginecologia il Mifepristone è stato valutato come pillola del giorno dopo, come metodo contraccettivo per via orale e nel trattamento dell’endometriosi.
Altri ambiti di utilizzo riguardano la malattia di Cushing da produzione ectopica di ACTH, i tumori con recettori per il progesterone ed il cortisolo quali il leiomiosarcoma e il meningioma.
Effetti collaterali e complicanze
L’utilizzo del Mifepristone nell’interruzione di gravidanza produce l’insorgenza di perdite ematiche vaginali e contrazioni uterine che determinano l’aborto.
Gli studi condotti sull’associazione Mifepristone e Misoprostolo hanno riportato una serie di effetti collaterali ( nausea, vomito, diarrea ), legati principalmente all’utilizzo delle prostaglandine, ed il cui aumento di incidenza appare associato all’incremento dei dosaggi utilizzati.
Dolore addominale e contrazioni uterine sono effetti collaterali comunemente riportati, insieme a nausea ( 34-72% ), vomito ( 12-41% ) e diarrea ( 3-26% ).
Eventi avversi segnalati con minore frequenza sono cefalea, vertigini, affaticamento, febbre.
Le complicanze gravi sono rare e riconducibili al sanguinamento importante con necessità di emostasi chirurgica ( 0,36-0,71% ), alla necessità di trasfusione ( 0,08-0,26% ), all’infezione uterina ( 0,01-0,21% ).
L’organizzazione statunitense Planned Parenthood Federation of America ha pubblicato i dati relativi all’utilizzo nella pratica clinica del Mifepristone 200 mg / Misoprostolo 800 mcg per più di 95.000 interruzioni volontarie di gravidanza ( IVG ) tra il 2001 ed il 2004: poco più di 2 donne su 1000 sono andate incontro a complicanze ( sanguinamento importante la più frequente ) tali da rendere necessario un trattamento in ospedale, a fronte di una evidenza di fallimento del metodo nel 3,5 per 1000 dei casi. Si stima inoltre una mortalità materna dell’1,1 per 100.000, sulla base di uno shock settico con esito fatale.
Un report pubblicato nel dicembre del 2005 ha raccolto i dati del registro Adverse Event Reporting System della Food and Drug Administration ( FDA ) relativi al Mifepristone ed ha riportato una lista di eventi avversi, espressi in termini di valori assoluti.
Per gli anni 2000-2004 sono state registrate 607 segnalazioni spontanee di eventi avversi in seguito all’uso del Mifepristone in linea con il regime approvato per l’aborto medico: i più rilevanti fanno riferimento ad emorragie ( 237 ) e infezioni ( 66 ). Sono segnalate inoltre 5 morti materne: due da sepsi, una da gravidanza ectopica, una da emorragia massiva, una ad eziologia sconosciuta.
. In corso di trattamenti prolungati del farmaco, come in campo oncologico, unitamente ad un profilo generale di buona tollerabilità, sono emersi alcuni effetti collaterali, condizioni quali affaticamento, vampate di calore, tensione mammaria, ginecomastia, iperplasia / polipi endometriali, e l’insorgenza di un ipotiroidismo biochimico.
Carcinogenesi e teratogenesi
Studi su animali hanno indicato un’azione inibente l’apoptosi delle cellule epatiche da parte del Mifepristone, che gli autori ipotizzano possa incrementare la suscettibilità al tumore epatico.
L’esposizione neonatale al Mifepristone in animali non è stata associata ad anomalie riproduttive strutturali e funzionali, ad eccezione di esposizioni prolungate.
Gli studi di teratogenesi condotti in campo animale suggeriscono un effetto teratogeno per il coniglio ( deformità del cranio ), che tuttavia non è stato confermato in altre specie animali.
La quota di difetti congeniti attribuibili in campo umano all’esposizione in utero al Mifepristone e al Misoprostolo appare molto bassa e riconducibile all’effetto del Misoprostolo, associato quest’ultimo a difetti da ipovascolarizzazione, come le agenesie trasverse degli arti e la sindrome di Moebius.
Il report relativo al registro della FDA prodotto sulla base di segnalazioni volontarie, ha riportato 3 casi documentati di anomalie fetali: sindrome di Moebius, difetto del tubo neurale, oligomonodattilia-dismorfismo facciale-meningoencefalocele.
La letteratura segnala alcuni case-report successivi all’impiego del solo Mifepristone: nello specifico uno è relativo a un caso di sirenomelia e labiopalatoschisi, un altro, più recente, a un caso di sindrome da bande amniotiche.
L’impiego del Mifepristone nell’aborto medico in associazione al Misoprostolo, il cui rischio teratogeno è noto, rende indispensabile una condotta clinica di follow-up attivo delle donne sottoposte a tale procedura e degli insuccessi legati al trattamento.
Il Mifepristone e l’aborto medico
L’OMS ( Organizzazione Mondiale della Sanità ) stima intorno a 19 milioni il numero delle donne che va incontro ad aborto non-sicuro ogni anno nel mondo, la quasi totalità nei Paesi in via di sviluppo. Si stima inoltre che la mortalità legata a queste procedure interessi circa 68.000 donne ogni anno.
Il documento-guida prodotto dalla collaborazione tra il Program for Appropriate Technology in Health ( PATH ), l’OMS e l’United Nations Population Fund ( UNFPA ), relativo ai farmaci essenziali per la salute riproduttiva, sottolinea come in aree dove l’IVG ( interruzione volontaria della gravidanza ) con modalità chirurgiche è stata resa legale, l’aborto medico può rappresentare un’alternativa in termini di sicurezza, in contesti dove non sia garantita la presenza di infrastrutture e personale adeguatamente formato per la conduzione dell’aborto chirurgico.
In molti dei paesi industrializzati il metodo farmacologico può essere considerato un’opzione offerta alla donna da parte dei servizi sanitari.
L’aborto medico
Il metodo farmacologico per l’interruzione della gravidanza è divenuto un’alternativa alla tecnica chirurgica con l’introduzione delle prostaglandine negli anni ‘70 e degli antagonisti del progesterone negli anni ‘80.
I farmaci identificati e valutati nel tempo per un utilizzo clinico sono stati il Gemeprost ed il Misoprostolo come prostaglandine, il Mifepristone e il Metotrexato, impiegabili da soli o in associazione.
L’associazione Mifepristone e misoprostolo rappresenta la modalità più diffusa per l’induzione dell’aborto medico.
Tale associazione è stata inserita nell’elenco dei farmaci essenziali per la salute riproduttiva, prodotto nel marzo del 2006 dall’OMS.
Tra i principi ispiratori del documento vi è la consapevolezza che l’individuazione e la selezione di una serie di farmaci ritenuti importanti rappresentino un aspetto rilevante anche in questo ambito di salute pubblica.
Nei Paesi che prevedono l’aborto medico, la pratica clinica fa riferimento a due regimi di trattamento, che utilizzano dosi diverse di Mifepristone:
1) la dose raccomandata dai produttori ed approvata dall’FDA ( fino alla 7a settimana gestazionale ): giorno 1: 600 mg di Mifepristone orale; giorno 3: 400 mcg di Misoprostolo orale;
2) la dose indicata nel documento dell’OMS Safe abortion: technical and policy guidance for health systems ( fino alla 9a settimana gestazionale ): 200 mg di Mifepristone oral, seguiti, a distanza di 36-48 ore da: 1 mg di Gemeprost vaginale o 800 mcg di Misoprostolo vaginale o 400 mcg di Misoprostool orale fino alla 7a settimana gestazionale.
La combinazione in sequenza delle due formulazioni è risultata più efficace, rispetto all’impiego del singolo farmaco, per l’induzione dell’aborto nel primo trimestre di gravidanza.
Una revisione sistematica di 39 trial clinici randomizzati ( RCT ), che ha valutato regimi diversi di trattamento farmacologico, ha mostrato come la somministrazione di una singola dose di 200 mg di Mifepristone per via orale, seguita da una singola dose di 800 mcg di Misoprostolo per via vaginale, tra le 36 e le 48 ore successive, sia risultata efficace e sicura nell’indurre l’aborto medico, entro le nove settimane di gravidanza. In particolare il confronto tra dosaggi diversi di Mifepristone ( 600 versus 200 mg ) non ha mostrato differenze tra i due gruppi in termini di efficacia ( RR 1,07 ) e di comparsa di nausea ( RR 1,05 ).
L’impiego in epoche gestazionali successive si accompagna a una riduzione di efficacia.
Le prostaglandine, che agiscono sulla cervice uterina e causano contrazioni, comprendono il Misoprostolo ed il Gemeprost.
Il Gemeprost è risultato meno efficace del Misoprostolo e per il Misoprostolo, l’assunzione orale si è dimostrata meno efficace di quella vaginale e gravata dalla presenza di maggiori effetti collaterali come nausea e diarrea.
Il Metotrexato, antagonista dell’acido folico, inibendo la sintesi purinica e pirimidinica sviluppa un’azione citotossica verso il trofoblasto.
Uno studio controllato, randomizzato, condotto in Canada su più di 1000 donne, che ha confrontato la combinazione in sequenza di Metotrexato + Misoprostolo e Mifepristone + Misoprostolo, ha mostrato efficacia, effetti collaterali e complicanze simili, ma un’azione più rapida da parte del Mifepristone.
L’epoca gestazionale rappresenta una variabile rilevante in merito all’esito del trattamento.
La metanalisi di Kahn et al, che ha valutato l’efficacia di diversi regimi di trattamento farmacologico ( Mifepristone + Misoprostolo; Mifepristone + altri analoghi delle prostaglandine; Metotrexato + Misoprostolo ), ha mostrato una simile efficacia per epoche gestazionali uguali o inferiori a 49 giorni ( 94-96% aborti completi, 2-4% aborti incompleti, 1-3% insuccessi ), un’efficacia minore, ma simile, a 50-56 giorni ( 91% aborti completi, 5-8% aborti incompleti, 3-5% insuccessi ) ed un’ulteriore riduzione di efficacia in epoche gestazionali superiori per l’associazione Mifepristone + Misoprostolo 85% di aborti (completi).
Una revisione sistematica relativa a 6 studi RCT ha messo a confronto l’efficacia della procedura chirurgica per aspirazione e quattro diverse modalità di aborto medico ( prostaglandine, Mifepristone, Mifepristone + Misoprostolo, Metotrexato + Misoprostolo ).
Gli studi erano tutti di piccole dimensioni e per alcuni esiti era disponibile un unico studio.
Le prostaglandine da sole sono sembrate meno efficaci del metodo chirurgico, in assenza di dati disponibili per l’associazione Mifepristone + Misoprostolo.
Il confronto tra la procedura farmacologica ( Mifepristone + prostaglandine ) e quella chirurgica, in merito agli effetti collaterali, ha indicato per l’aborto medico una durata maggiore del sanguinamento, insieme ad incremento di vomito, diarrea e dolore.
Anche lo studio comparativo di Elul et al, condotto in Cina, Cuba e India, ha mostrato come i rischi di sanguinamento ed il dolore addominale, nelle donne sottoposte ad aborto medico, fossero più elevati rispetto all’aborto chirurgico, con una durata delle perdite ematiche più prolungata nel tempo.
In merito alla sicurezza delle diverse procedure nel lungo termine, uno studio di coorte condotto nella popolazione danese non ha evidenziato per l’aborto medico, in confronto al chirurgico, un rischio aumentato di aborto spontaneo, gravidanza ectopica, parto pretermine e basso peso alla nascita nelle gravidanze successive.
La produzione scientifica più recente si sta orientando a valutare l’efficacia legata all’utilizzo di schemi di trattamento più maneggevoli e ben accetti alle pazienti, sia in termini di dosaggio, di riduzione dei tempi tra le somministrazioni dei farmaci, sia di effetti collaterali.
In particolare, gli studi RCT condotti nel tempo dal gruppo di Creinin hanno mostrato, per la somministrazione simultanea, o a distanza di 6-8 ore, di Mifepristone e Misoprostolo, un’efficacia paragonabile a quella ottenuta dopo 24 ore, risultati non confermati da altri gruppi che hanno utilizzato schemi di confronto con un intervallo standard di 36-48 ore.
Mifepristone e rischio di sepsi
Nel 2005 la FDA ha segnalato 4 casi di morte per sepsi in donne che avevano assunto Mifepristone per interruzione volontaria di gravidanza, tra settembre del 2003 e giugno del 2005. Analoga segnalazione in Canada è reperibile in letteratura nel 2005.
Nel marzo del 2006 sono stati notificati due ulteriori casi di morte successivi ad interruzione volontaria della gravidanza con Mifepristone, una giudicata non correlata all’aborto o all’uso del Mifepristone e Misoprostolo, l’altra, con sintomi di infezione, in fase di accertamento. L’agente infettivo identificato come responsabile delle sepsi è il Clostridium sordellii, batterio anaerobio gram-positivo, infrequente patogeno per l’uomo e raro nel tratto genitale.
È stato ascritto al Mifepristone un ruolo nella setticemia da Clostridium sordellii, mediato dagli effetti del farmaco su cortisolo e citochine.
Nel dicembre del 2005 è stata pubblicata sul The New England Journal of Medicine ( NEJM ) la valutazione dettagliata dei casi segnalati da parte dei CDC ( Centers for Disease Control and Prevention ) di Atlanta, negli Stati Uniti. Si tratta di casi, verificatisi in California, in cui è stato utilizzato il regime Mifepristone 200 mg orale + Misoprostolo 800 mcg vaginale.
La morte segnalata in Canada, avvenuta in corso di uno studio clinico, era stata successiva all’assunzione di Mifepristone 600 mg orale + Misoprostolo 400 mcg orale.
L’articolo è accompagnato da un editoriale di Michael Greene, dell’Harvard Medical School di Boston, che pone alcune questioni di rilievo: a) queste morti hanno implicazioni importanti non solo in termini individuali ma anche di salute pubblica; b) gli aspetti particolarmente preoccupanti che hanno caratterizzato questi eventi ( donne giovani e in buona salute, procedura abortiva eseguita apparentemente con successo, sintomi associati all’insorgenza delle infezioni poco significativi: assenza di febbre e presenza di crampi, comuni dopo questo tipo di procedure abortive, morte sopravvenuta in tempi rapidi ) devono necessariamente allertare i clinici rispetto alla comparsa di un quadro potenzialmente letale; c) non è semplice quantificare il rischio di incidenza di esiti fatali in assenza di un denominatore sufficientemente certo.
I produttori riportano più di 460.000 procedure eseguite negli Stati Uniti dall’approvazione del farmaco. Vi è però un certo margine di incertezza rispetto a questo valore, calcolato a partire dalle richieste del farmaco ( una confezione: 3 compresse da 200 mg ) ed assumendo che la maggior parte degli utilizzatori impieghi il Mifepristone alla dose di 200 mg, in assenza però di informazioni precise sullo schema di trattamento realmente impiegato: 200 o 600 mg ?; d) il confronto più appropriato, in termini di rischi, va condotto con altre metodiche per l’induzione dell’aborto, e in particolare con il rischio correlato all’aborto chirurgico eseguito nelle settimane gestazionali corrispondenti.
Il rischio di mortalità materna per aborto chirurgico entro le 8 settimane gestazionali è intorno allo 0,1 per 100.000.
Sulla base di queste considerazioni gli esiti fatali segnalati vengono valutati come un numero limitato di eventi rari senza un chiaro legame fisiopatologico con il metodo utilizzato, rispetto ai quali è comunque importante informare le donne che richiedono tale procedura.
Nell’aggiornamento dell’agosto 2007, l’FDA ha riportato, in merito agli esiti fatali, per gli Stati Uniti, a partire dal 2000, 6 casi di morte per sepsi, 5 attribuiti al Clostridium sordellii ed 1 al Clostridium perfringens.
La nota conclusiva del documento sottolinea come ad oggi si ritiene che i benefici legati all’utilizzo della molecola superino i rischi.
Le interruzioni volontarie della gravidanza in Italia
In Italia per l’anno 2006 sono disponibili i valori totali, preliminari, di tutte le Regioni, relativi alle interruzioni volontarie della gravidanza ( IVG ).
Sono state notificate 130.033 IVG con un decremento del 2,1% rispetto al dato definitivo del 2005 ( 132.790 IVG ) e un decremento del 44,6% rispetto al 1982.
Il tasso di abortività, calcolato utilizzando le stime della popolazione femminile fornite dall’ISTAT, è risultato pari a 9,4 per 1000 donne di età compresa tra 15 e 49 anni, con un decremento del 2,2% rispetto al 2005 e una riduzione del 45,3% rispetto al 1982. ( Xagena2007 )
Fonte : BIF- Bollettino d’Informazione sui Farmaci, 2007
Farma2007 Gyne2007 Inf2007
