Un editoriale, pubblicato nel 1.992 su NEJM aveva prefigurato un ruolo per il modulatore selettivo del recettore per gli estrogeni ( SERM ), Tamoxifene ( Nolvadex ), nella chemioprevenzione del cancro al seno a causa della sua efficacia nel trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale positivo per il recettore degli estrogeni, così come per il suo favorevole profilo di tossicità.
Dopo quasi 20 anni e quattro studi clinici randomizzati, è emerso che 5 anni di trattamento con Tamoxifene riducono la diagnosi di carcinoma mammario nelle donne ad alto rischio per la malattia di circa il 50%.
Un farmaco simile al Tamoxifene, Raloxifene ( Evista ), è quasi altrettanto efficace, riducendo il rischio di circa il 38%.
I benefici dei SERM hanno una durata superiore ai 5 anni, e i gravi effetti collaterali, come il cancro endometriale o gli eventi tromboembolici venosi, sono rari.
Durante questo periodo una seconda strategia per interrompere la via di segnalazione degli estrogeni è stata sviluppata: l’inibizione dell'aromatasi.
Negli studi di terapia adiuvante, gli inibitori dell'aromatasi hanno ridotto la ricorrenza di tumori alla mammella e il carcinoma controlaterale della mammella in misura maggiore rispetto al Tamoxifene, con minima tossicità, che ha portato alla raccomandazione che gli inibitori dell'aromatasi sono da preferire per la terapia endocrina adiuvante nelle donne in postmenopausa con tumore alla mammella in stadio precoce positivo per il recettore degli estrogeni.
Goss e colleghi ( NEJM, 2011 ) hanno riportato i primi risultati dello studio NCIC CTG MAP.3, uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco con Exemestane ( Aromasin ), un inibitore steroideo dell'aromatasi, in 4.560 donne sane in postmenopausa ad alto rischio per il tumore al seno.
Ad un follow-up mediano di 35 mesi, Exemestane ha portato ad una riduzione del 65% nella diagnosi di carcinoma mammario invasivo, l'endpoint primario.
Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi Exemestane e placebo in termini di eventi cardiovascolari, fratture scheletriche, o mortalità da qualsiasi causa, e solo differenze minime in termini di qualità di vita.
Il follow-up è stato breve e gli eventi sono stati pochi; in base al disegno dello studio, la diagnosi di 43 tumori invasivi alla mammella è stata sufficiente per far scattare l'analisi finale.
Tuttavia, nonostante la non-cecità dello studio e i possibili effetti di confondimento derivanti dalla decisione di offrire Exemestane anche alle donne che stavano assumendo placebo, i risultati sono in linea con le previsioni derivate dall'esperienza adiuvante e sono a sostegno dell'uso di Exemestane come opzione per la riduzione del rischio nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di tumore al seno.
Chemioprevenzione del cancro al seno ?
Exemestane è uno dei tre inibitori dell'aromatasi autorizzato per il trattamento del carcinoma mammario.
Studi clinici randomizzati hanno indicato che non vi sono differenze cliniche tra Anastrozolo ( Arimidex ), Letrozolo ( Femara ) ed Exemestane nel trattamento preoperatorio o adiuvante del carcinoma mammario.
Pertanto, sembra probabile che tutti e tre i farmaci potrebbero rappresentare efficaci strategie per la chemioprevenzione.
Lo studio IBIS-II ( International Breast Cancer Intervention Study II ) sta valutando Anastrozolo rispetto al placebo nelle donne ad alto rischio di cancro al seno in virtù della storia familiare o della densità mammaria.
In questo momento, però, solo Exemestane ha dimostrato di essere efficace ed è l’inibitore dell'aromatasi preferito per la chemioprevenzione del carcinoma della mammella in donne in postmenopausa.
Nessun inibitore dell'aromatasi dovrebbe essere utilizzato per la chemioprevenzione nelle donne in premenopausa in cui il Tamoxifene rimane il farmaco di scelta.
La questione chiave è ora rappresentata dall'identificazione di coorti ad alto rischio e di biomarcatori in grado di predire la risposta a un particolare intervento.
Come nella maggior parte delle sperimentazioni di chemioprevenzione per il cancro al seno, lo studio MAP.3 ha utilizzato semplici metodi per calcolare il rischio, quali l'età, il modello di rischio Gail, e le anomalie patologiche alla biopsia mammaria.
Oggi esistono modelli per valutare l'utilità di Tamoxifene o Raloxifene per la chemioprevenzione del cancro al seno nelle donne in postmenopausa, e dovrebbe essere semplice applicare questi modelli anche all’Exemestane.
Si spera, inoltre, che la genomica permetterà nel prossimo futuro di affinare le definizioni di rischio e di prevedere i benefici di un intervento mirato sotto l’aspetto molecolare.
Attualmente, le donne e gli operatori sanitari hanno tre opzioni per la chemioprevenzione del carcinoma alla mammella: Tamoxifene, Raloxifene, ed Exemestane. ( Xagena2011 )
Davidson NE, Kensler TW, N Engl J Med 2011; Epub ahead of print
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