I contraccettivi reversibili a lunga durata d'azione, inclusi i sistemi intrauterini a rilascio ormonale di Levonorgestrel, sono i metodi più efficaci di contraccezione reversibile.
Tuttavia, il sanguinamento sfavorevole, in particolare durante i primi mesi di utilizzo, è uno dei motivi più importanti per l'interruzione o l'evitamento. Sarebbe vantaggioso ridurre al minimo il sanguinamento.
E' noto che i farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) che inibiscono la sintesi delle prostaglandine riducono il sanguinamento e il dolore al momento delle mestruazioni.
È stato sviluppato un sistema intrauterino a rilascio di Levonorgestrel con un serbatoio aggiuntivo contenente Indometacina, progettato per essere rilasciato durante il periodo iniziale successivo al posizionamento.
Questo studio proof-of-concept aveva come obiettivo quello di stabilire se l'aggiunta di Indometacina al sistema intrauterino a rilascio di Levonorgestrel attualmente disponibile ( tasso medio di rilascio di Levonorgestrel in vivo di 8 μg/24 h durante il primo anno di utilizzo ) fosse in grado di ridurre il numero di giorni di sanguinamento e di spotting durante i primi 90 giorni di utilizzo rispetto al sistema non-modificato.
L'analisi di determinazione della dose ha incluso 3 dosi di Indometacina [ bassa ( 6,5 mg ), media ( 12,5 mg ) e alta ( 15,4 mg ) ] per determinare la dose ideale di Indometacina per ridurre i giorni di sanguinamento e di spotting con effetti collaterali minimi.
Lo studio di fase II multicentrico, in singolo cieco, randomizzato e controllato, è stato condotto tra giugno 2018 e giugno 2019 presso 6 centri in Europa.
Tre gruppi di trattamento con dosaggio di Indometacina ( sistema intrauterino a rilascio di Indometacina / Levonorgestrel a basso, medio e alto dosaggio ) sono stati confrontati con il gruppo del sistema intrauterino a rilascio di Levonorgestrel non-modificato, con partecipanti randomizzati in un rapporto 1:1:1:1.
L'outcome primario era il numero di giorni di sanguinamento uterino e spotting su un periodo di riferimento ( trattamento ) di 90 giorni.
Gli esiti secondari erano il numero di donne che presentava istologia endometriale attesa per l'applicazione intrauterina di Levonorgestrel e la frequenza degli eventi avversi insorti durante il trattamento.
Un totale di 174 donne sane in premenopausa, di età compresa tra 18 e 45 anni, sono state randomizzate, con 160 donne idonee per il set di analisi per protocollo.
Nel periodo di riferimento di 90 giorni sono stati osservati meno giorni di sanguinamento e spotting per i 3 gruppi di dosaggio del sistema intrauterino a rilascio di Indometacina / Levonorgestrel rispetto al gruppo del sistema intrauterino a rilascio di Levonorgestrel senza Indometacina.
La maggiore riduzione dei giorni di sanguinamento e di spotting è stata ottenuta con il sistema intrauterino a rilascio di Indometacina / Levonorgestrel a basso dosaggio, che ha dimostrato una differenza di -32% ( intervallo di credibilità del 90%, da -45% a -19% ) rispetto al sistema intrauterino a rilascio di Levonorgestrel senza Indometacina.
Le differenze per i gruppi del sistema intrauterino a rilascio di Indometacina / Levonorgestrel ad alto e medio dosaggio rispetto al sistema intrauterino a rilascio di Levonorgestrel senza Indometacina erano rispettivamente -19% e -16%.
Complessivamente, 97 donne ( 58,1% ) hanno manifestato un evento avverso emergente dal trattamento considerato correlato al farmaco in studio, con un'incidenza simile in tutti i gruppi di trattamento, incluso il sistema intrauterino a rilascio di Levonorgestrel non-modificato.
Questi erano tutti di intensità lieve o moderata, con 6 che hanno portato all'interruzione.
I risultati della biopsia endometriale erano coerenti con gli effetti attesi per il sistema intrauterino a rilascio di Levonorgestrel.
In conclusione, tutte e tre le dosi di Indometacina hanno ridotto sostanzialmente il numero di giorni di sanguinamento e spotting nei primi 90 giorni dopo il posizionamento del sistema intrauterino di rilascio di Levonorgestrel, fornendo così proof of concept.
L'aggiunta di Indometacina al sistema intrauterino a rilascio di Levonorgestrel può ridurre il numero di giorni di sanguinamento e di spotting nei primi 90 giorni successivi al posizionamento, senza influire sul profilo di sicurezza, potenzialmente migliorando l'accettabilità e la soddisfazione del paziente. ( Xagena2023 )
Fels LM et al, Am J Obstet Gynecol 2023; 228:322.e1-322.e15.
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