Patritumab deruxtecan ( HER3-DXd ) è un anticorpo-farmaco diretto contro il recettore 3 del fattore di crescita epidermico umano ( HER3 ) composto da un anticorpo monoclonale anti-HER3 completamente umano ( Patritumab ) legato covalentemente a un inibitore della topoisomerasi I tramite un linker scindibile selettivo per il tumore, stabile, a base di tetrapeptidi.
TOT-HER3 è uno studio di finestra-di-opportunità progettato per valutare l'attività biologica, misurata dal punteggio CelTIL ( -0.8 x cellularità tumorale in % + 1.3 x linfociti infiltranti il tumore TIL in % ) e l’attività clinica di Patritumab deruxtecan durante il trattamento preoperatorio a breve termine ( 21 giorni ) nei pazienti con tumore mammario in fase iniziale primario operabile HER2-negativo.
Le pazienti con tumori positivi per i recettori ormonali [ HR+ ] / negativi per HER2 [ HER2- ] precedentemente non-trattati sono state assegnate a una delle quattro coorti in base all'espressione basale dell'RNA messaggero di ERBB3.
Tutte le pazienti hanno ricevuto Patritumab deruxtecan al dosaggio di 6.4 mg/kg.
L'obiettivo primario era valutare il cambiamento rispetto al basale nel punteggio CelTIL.
Sono state valutate per l'efficacia 77 pazienti. È stato osservato un cambiamento significativo nel punteggio CelTIL, con un aumento mediano rispetto al basale di 3.5 ( P=0.003 ).
Tra le pazienti valutabili per la risposta clinica ( n=62 ) è stato osservato un tasso di risposta globale del 45% ( misurazione del tumore mediante calibro ), con una tendenza verso un aumento del punteggio CelTIL tra le responder rispetto alle non-responder ( differenza media, +11.9 vs +1.9 ).
La variazione del punteggio CelTIL è risultata indipendente dai livelli basali di RNA messaggero ERBB3 e di proteina HER3.
Si sono verificati cambiamenti genomici, incluso il passaggio verso un fenotipo tumorale meno proliferativo basato sui sottotipi PAM50, la soppressione dei geni della proliferazione cellulare e l'induzione di geni associati all'immunità.
Eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati osservati nel 96% dei pazienti ( 14% di grado maggiore o uguale a 3 ); i più comuni sono stati: nausea, affaticamento, alopecia, diarrea, vomito, dolore addominale e diminuzione della conta dei neutrofili.
Una singola dose di Patritumab deruxtecan è risultata associata a risposta clinica, aumento dell’infiltrazione immunitaria, soppressione della proliferazione nel tumore mammario in fase iniziale HR-positivo / HER2-negativo e un profilo di sicurezza tollerabile coerente con i risultati precedentemente riportati.
Questi risultati supportano ulteriori studi riguardo a Patritumab deruxtecan nel tumore al seno in fase iniziale. ( Xagena2023 )
Oliveira M et al, Ann Oncol 2023; 34: 670-680
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