Gli Autori hanno analizzato una selezione bibliografica dei principali articoli comparsi negli ultimi otto anni in relazione al rapporto fra introduzione di folati e difetti del tubo neurale, ai possibili meccanismi di protezione dei folati e alle considerazioni pratiche sulla somministrazione di folati alle donne in età fertile.
Difetti del tubo neurale
La maggioranza (92%) dei difetti del tubo neurale è legata ad un’eziologia multifattoriale (1): si ipotizza, cioè, che alcuni soggetti presentino una particolare suscettibilità poligenica ad un particolare tratto, che diventa evidente dopo esposizione a determinati fattori ambientali. La prevenzione primaria, quindi, nell’impossibilità di prevenire i fattori genetici, dipende necessariamente dalla eliminazione dei fattori teratogeni ambientali, fra cui la carenza nutrizionale ed in particolare modo vitaminica.
Folati e riduzione del rischio dei difetti del tubo neurale
La più convincente evidenza della riduzione della ricorrenza di difetti del tubo neurale mediante somministrazione di folati è legata ad un trial multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, condotto dal United Kingdom Medical Research Council (2). In questo studio, donne che avevano avuto in precedenza la nascita di un bambino con difetti del tubo neurale venivano assegnate in modo random ad uno di quattro gruppi: somministrazione giornaliera di 4 mg di folati, somministrazione di 4 mg di folati più altre vitamine, solo vitamine senza folati, e né vitamine né folati. La supplementazione veniva cominciata almeno 4 settimane prima del concepimento e continuata fino alla 12 settimana di gestazione. Lo studio venne interrotto precocemente, per ragioni etiche, in seguito al riscontro che i folat i, da soli, riducevano del 72% l’incidenza di difetti del tubo neurale. Altri studi osservazionali (3,4) hanno in seguito dimostrato che l’assunzione periconcezionale di multivitamine o di folati riduce anche il rischio primario di difetti del tubo neurale.
Il trial randomizzato Ungherese (5) ha fornito la evidenza più convincente sull’azione protettiva dei folati in relazione ai difetti del tubo neurale; 4156 donne, senza precedenti bambini affetti, in previsione di una gravidanza venivano randomizzate ad assumere 0.8 mg di folati o placebo. Nel gruppo con folati venne riscontrata un incidenza di difetti del tubo neurale significativamente inferiore rispetto al gruppo trattato con placebo.
Possibile meccanismo d’azione dei folati nel prevenire i difetti del tubo neurale
Non è ancora perfettamente chiarito con quale meccanismo l’assunzione di folati riduca la suscettibilità a difetti del tubo neurale.
Alcuni riscontri suggeriscono che la suscettibilità a difetti del tubo neurale non risulti essenzialmente da una insufficiente assunzione materna di folati, ma bensì da un errore neonatale nel metabolismo dei folati. La ricerca è quindi attualmente indirizzata verso i difetti metabolici che possano predisporre l’embrione alla formazione di difetti del tubo neurale.
Studi recenti si sono concentrati sulla relazione fra iperomocisteinemia, alterazioni del metabolismo dei folati e difetti del tubo neurale. E’ stato infatti dimostrato come le madri di bambini con difetti del tubo neurale mostrassero livelli elevati di omocisteina sierica sia a digiuno che dopo carico orale di metionina (6,7).
E’ ormai riconosciuto come l’assunzione di alte dosi di folati permetta una normalizzazione dei livelli di omocisteina plasmatica (8,9)
Un inadeguato metabolismo dell’omocisteina può risultare da un difetto di tre attività enzimatiche: cistationina sintetasi, metionina sintetasi e 5,10 metilen-tetraidrofolato reduttasi. La metilen-tetraidrofolato reduttasi converte il 5-10 metilen-tetraidrofolato in 5-metil-tetraidrofolato, la principale forma attiva circolante di acido folico. Una specifica mutazione del gene della metilen-tetraidrofolato reduttasi, 677CÕ T, è associata con una ridotta attività enzimatica, determinando alti livelli di omocisteina e bassi livelli di folati plasmatici, che possono essere facilmente corretti mediante somministrazione di folati. Questa variante termolabile è stata descritta nel 5-15% della popolazione (10), e potrebbe essere il principale fattore di rischio genetico di difetti del tubo neurale, di cui sarebbe responsabile nel 13% dei casi (11-14).
Considerazioni pratiche
Le principali fonti alimentari di folati sono rappresentate da verdura, legumi, agrumi, fegato e pane integrale. Tuttavia, la quantità di folati contenuta in questi alimenti risulta variabile, e con biodisponibilità inferiore rispetto alla supplementazione farmacologica.
E’ stato stimato come solo l’8% delle donne adulte consumi almeno 0.4 mg di folati attraverso la dieta, e nella maggior parte dei casi si renda quindi necessario un apporto esogeno (15).
Attualmente La U.S. Preventive Service Task Force raccomanda che tutte le donne in età fertile o che prevedano una gravidanza assumano, oltre a complessi multivitaminici, 0.4-0.8 mg di folati al giorno, cominciando almeno un mese prima del concepimento e proseguendo per tutto il primo trimestre. Nelle donne con precedenti anamnestici per difetti del tubo neurale, allo scopo di ridurre il rischio di ricorrenza, viene raccomandata la somministrazione giornaliera di 4 mg di folati da un mese prima del concepimento fino a tutto il terzo mese di gravidanza.
Preventing Neural Tube defects: the Importance of Periconceptional Folic Acid Supplements - Locksmith GJ, Duff P, Obstet Gynecol 1998: 91;1027-1034
Xagena 1999
