Le anomalie della via PI3K / mTOR contribuiscono alla resistenza endocrina.
Everolimus, un inibitore di mTOR, ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione nel tumore mammario metastatico positivo al recettore ormonale quando è stato combinato con terapia endocrina.
In uno studio di fase III randomizzato, controllato con placebo, è stata valutata l'efficacia di Everolimus più terapia endocrina come terapia adiuvante nel tumore mammario ad alto rischio, positivo al recettore ormonale ( HR+ ), negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 ( HER2- ) dopo chemioterapia adiuvante / neoadiuvante.
Le pazienti sono state assegnate in modo casuale a terapia endocrina a scelta del medico e a 1 anno di Everolimus ( 10 mg per via orale una volta al giorno ) oppure placebo stratificando per gruppo di rischio.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia invasiva ( IDFS ). Le analisi dei sottogruppi includevano una valutazione pre-pianificata per gruppo di rischio e analisi esplorative per stato di menopausa ed età.
Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale ( OS ) e la sicurezza.
Everolimus non ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia invasiva / sopravvivenza globale quando è stato aggiunto alla terapia endocrina in pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio in fase iniziale, positivo per i recettori ormonali.
Sono state assegnate 1939 pazienti in modo casuale con 1.792 pazienti idonee per l'analisi.
Nel complesso, non è stato osservato alcun beneficio di Everolimus per la sopravvivenza libera da malattia invasiva ( HR, 0.94 ) o la sopravvivenza globale ( HR, 0.97 ).
L'ipotesi di rischi proporzionali non è stata rispettata, suggerendo una variabilità significativa nell'hazard ratio nel tempo dall'inizio del trattamento.
In un'analisi di sottogruppo non-pianificata tra pazienti in postmenopausa ( n=1.221 ), non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza libera da malattia invasiva ( HR, 1.08 ) o nella sopravvivenza globale ( HR, 1.19 ).
Nelle pazienti in premenopausa ( n=571 ), Everolimus ha migliorato sia la sopravvivenza libera da malattia invasiva ( HR, 0.64 ) sia la sopravvivenza globale ( HR, 0.49 ).
I tassi di completamento del trattamento sono stati inferiori nel braccio Everolimus rispetto al placebo ( 48% vs 73% ) con eventi avversi di grado 3 e 4 più elevati ( 35% vs 7% ).
Un anno di Everolimus nel setting adiuvante più terapia endocrina non ha migliorato gli esiti complessivi. L'analisi del sottoinsieme ha indicato che l'inibizione di mTOR è un possibile target per le pazienti che rimangono in premenopausa dopo la chemioterapia. ( Xagena2024 )
Chavez-MacGregor M et al, J Clin Oncol 2024; 42: 3012-3021
XagenaMedicina_2024