Le donne molto giovani in premenopausa con diagnosi di tumore al seno in fase iniziale ( EBC ) positivo ai recettori ormonali e negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano ( HR+ / HER2- ) hanno tassi più elevati di recidiva e morte per ragioni che rimangono in gran parte inspiegabili.
Il sequenziamento genomico è stato applicato ai tumori HR+/HER2- delle pazienti arruolate nello studio SOFT ( Suppression of Ovarian Function Trial ) per determinare i driver genomici arricchiti nelle giovani donne in premenopausa.
Le alterazioni genomiche sono state caratterizzate utilizzando il sequenziamento di nuova generazione da un sottogruppo di 1.276 pazienti ( sequenziamento mirato profondo, n=1.258; sequenziamento dell'intero esoma in un sottocampione caso-controllo in giovane età, n=82 ).
Sono stati definiti i sottogruppi per numero di copie ( CN ) e sono state valutate le caratteristiche suggestive di deficit di ricombinazione omologa ( HRD ).
Le frequenze di alterazione genomica sono state confrontate tra giovani donne in premenopausa ( meno di 40 anni ) e donne più anziane in premenopausa ( 40 anni e oltre ) e valutate per le associazioni con intervallo libero da recidiva a distanza ( DRFI ) e sopravvivenza globale ( OS ).
Le donne più giovani ( meno di 40 anni, n=359 ) rispetto alle donne più anziane ( 40 anni e oltre, n=917 ) avevano frequenze significativamente più elevate di mutazioni in GATA3 ( 19% vs 16% ) e amplificazioni del numero di copie ( CNA ) ( 47% vs 26% ), ma frequenze significativamente più basse di mutazioni in PIK3CA ( 32% vs 47% ), CDH1 ( 3% vs 9% ) e MAP3K1 ( 7% vs 12% ).
Inoltre, avevano frequenze significativamente più elevate di caratteristiche suggestive di deficit di ricombinazione omologa ( 27% vs 21% ) e una percentuale più elevata di mutazioni PIK3CA con amplificazioni del numero di copie concomitanti ( 23% vs 11% ).
Caratteristiche genomiche suggestive di deficit di ricombinazione omologa, mutazioni PIK3CA con amplificazioni del numero di copie e amplificazioni del numero di copie sono state associate a intervallo libero da recidiva a distanza e sopravvivenza globale significativamente peggiori rispetto a quelle delle pazienti senza queste caratteristiche.
Queste caratteristiche prognostiche sfavorevoli sono risultate arricchite nelle pazienti più giovani: presenti nel 72% delle pazienti di età inferiore a 35 anni, nel 54% delle pazienti di età compresa tra 35 e 39 anni e nel 40% delle pazienti di età maggiore o uguale a 40 anni.
Le pazienti con caratteristiche prognostiche sfavorevoli ( n=584, 46% ) rispetto a nessuna caratteristica ( n=692, 54% ) avevano un intervallo libero da recidiva a distanza a 8 anni dell'84% versus 94%, e una sopravvivenza globale dell'88% versus 96%.
Le donne più giovani ( età inferiore a 40 anni ) hanno avuto gli esiti più sfavorevoli: intervallo libero da recidiva a distanza a 8 anni 74% versus 85% e sopravvivenza globale 80% vs 93%, rispettivamente.
Lo studio ha permesso di approfondire le alterazioni genomiche arricchite nelle giovani donne con tumore alla mammella in fase iniziale HR+HER2-, fornendo il razionale per il sottoraggruppamento genomico, ed evidenziando i bersagli molecolari prioritari per futuri studi clinici. ( Xagena2023 )
Luen SJ et al, Ann Oncol 2023; 34: 397-409
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