Uno studio randomizzato di fase 3 ha mostrato che l'aggiunta di Inavolisib ( Itovebi ) a Palbociclib e Fulvestrant ha più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) per alcuni pazienti con carcinoma mammario avanzato.
Il regime ha anche migliorato la sopravvivenza globale ( OS ) e la risposta per gli adulti con malattia endocrina-resistente, con mutazione PIK3CA, recettore ormonale positivo ( HR-positivo ), HER2-negativo. Tuttavia, è stato anche associato a più eventi avversi di grado 3 o superiore.
Circa il 35-40% degli individui con cancro al seno presenta mutazioni PIK3CA.
Studi precedenti hanno dimostrato che le mutazioni PIK3CA sono associate a una prognosi sfavorevole tra i pazienti con carcinoma mammario avanzato, ma queste mutazioni sono sensibili agli inibitori della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K).
I precedenti inibitori PI3K avevano mostrato effetti tossici e un profilo di effetti collaterali inaccettabile se combinati con agenti standard di cura.
Inavolisib inibisce parte del complesso PI3K.
Nello studio internazionale INAVO120, è stata confrontata l'aggiunta di Inavolisib oppure placebo a Palbociclib e Fulvestrant.
Sono stati arruolati 325 pazienti ( età media, 54 anni; intervallo, 27-79; 98,2% donne; 58,8% bianchi; 38,2% asiatici ) con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico endocrino-resistente, PIK3CA-mutato, HR-positivo, HER2-negativo la cui malattia è progredita durante o entro 12 mesi dalla terapia endocrina adiuvante.
I partecipanti allo studio non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a 9 mg di Inavolisib per os oppure a placebo una volta al giorno, più 125 mg di Palbociclib orale per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di pausa.
I pazienti hanno anche ricevuto 500 mg di Fulvestrant somministrato per via intramuscolare nei giorni 1 e 15 del primo ciclo di 28 giorni, seguito dal giorno 1 di ogni ciclo successivo.
Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
La sopravvivenza libera da progressione ha rappresentato l'endpoint primario. La sopravvivenza globale, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), la durata della risposta ( DoR ), il beneficio clinico e la sicurezza erano gli endpoint secondari.
I risultati hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga (mediana, 15 mesi versus 7,3 mesi; HR stratificato = 0,43; IC 95%, 0,32-0,59) con Inavolisib rispetto a placebo.
Anche il tasso di risposta obiettiva (58,4% vs 25%) e la durata mediana della risposta ( 18,4 mesi vs 9,6 mesi; HR = 0,57; IC 95%, 0,33-0,99 ) hanno favorito Inavolisib.
Una percentuale maggiore di pazienti assegnati a Inavolisib ha manifestato eventi avversi di grado 3 o 4 ( 88,3% vs 82,1% ), tra cui neutropenia ( 80,2% vs 78,4% ), stomatite o infiammazione delle mucose ( 5,6% vs 0% ), iperglicemia ( 5,6% vs 0% ) e diarrea ( 3,7% vs 0% ).
Si sono verificati più eventi avversi di grado 5 nel gruppo Inavolisib ( 3,7% vs 1,2% ).
Una percentuale più alta di pazienti assegnati a Inavolisib ha interrotto l'assunzione di qualsiasi farmaco ( 6,8% vs 0,6% ) e il 6,2% dei pazienti assegnati al regime sperimentale ha interrotto Inavolisib. ( Xagena2024 )
Turner NC et al, N Engl J Med 2024;doi:10.1056/NEJMoa2404625
XagenaMedicina_2024
