Da uno studio randomizzato di fase 3 è emerso che l'aggiunta di Dalpiciclib a Fulvestrant ( Faslodex ) è apparsa efficace e sicura per alcune pazienti con carcinoma mammario avanzato.
La combinazione ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) tra i pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale ( HR-positivo ), HER2-negativo che è progredito o è recidivato dopo la terapia endocrina.
Il regime terapeutico ha anche mostrato un profilo di sicurezza gestibile.
L'iperattività della via della chinasi ciclina-dipendente ( CDK ) 4/6 è comune tra i pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale ed è considerata un fattore chiave per la resistenza alla terapia endocrina.
Studi precedenti avevano dimostrato che la combinazione di inibitori CDK 4/6 e terapia endocrina può prolungare la sopravvivenza tra i pazienti pretrattati con tumore alla mammella HR+ / HER2- la cui malattia è progredita con la terapia endocrina.
Nello studio DAWNA-1 in doppio cieco, è stato valutato Dalpiciclib in combinazione con Fulvestrant come trattamento per il carcinoma alla mammella localmente avanzato o metastatico HR+/HER2- che è progredito o recidivato dopo una precedente terapia endocrina.
Lo studio ha incluso 361 pazienti con performance status ECOG 0 o 1 che avevano ricevuto fino a una precedente linea di chemioterapia per malattia ricorrente o metastatica.
Un totale di 241 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a 150 mg/die di Dalpiciclib orale nei giorni da 1 a 21 di ciascun ciclo di 4 settimane più 500 mg di Fulvestrant somministrato per via intramuscolare nei giorni 1 e 15 del primo ciclo di 4 settimane, seguiti dal giorno 1 di ogni ciclo successivo.
Gli altri 120 pazienti hanno ricevuto placebo più Fulvestrant.
Circa tre quarti dei pazienti in ciascun gruppo aveva ricevuto una precedente linea di terapia endocrina ( 72.6% vs 72.5% ).
Una percentuale inferiore di pazienti assegnati al regime sperimentale aveva ricevuto chemioterapia di salvataggio ( 27% vs 35% ); tuttavia, i tassi della precedente chemioterapia neoadiuvante ( 14.9% vs 15.8% ) e adiuvante ( 83% vs 85% ) erano simili.
La sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore è servita come endpoint primario.
Gli endpoint secondari includevano la valutazione della sopravvivenza PFS da parte del Comitato di revisione indipendente, la sopravvivenza globale ( OS ), tasso di risposta obiettiva ( ORR ), tasso di beneficio clinico ( CBR ), durata della risposta ( DoR ), tempo alla prima chemioterapia successiva e sicurezza.
I fattori di stratificazione includevano le metastasi viscerali ( sì o no ) e lo stato menopausale ( post-menopausa versus pre- o peri-menopausa ).
Sono stati presentati i risultati di un'analisi ad interim pianificata eseguita dopo 162 eventi ( 71.4% del previsto ), definiti come morte o progressione della malattia.
Il follow-up mediano è stato di circa 10.7 mesi.
Al cutoff dei dati, 144 pazienti ( 59.7% ) assegnati alla combinazione e 43 ( 35.8% ) assegnati al gruppo di controllo erano in trattamento.
I pazienti assegnati alla combinazione Dalpiciclib - Fulvestrant hanno ottenuto una sopravvivenza senza progressione mediana valutata dallo sperimentatore significativamente più lunga ( 15.7 mesi versus 7.2 mesi; hazard ratio, HR = 0.42; IC 95%, 0.31-0.58 ).
Il beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione è apparso coerente ??? in una valutazione del Comitato di revisione indipendente ( 13.6 vs 7.7 mesi; HR = 0.45; IC 95%, 0.32-0.64 ).
E' stato osservato un beneficio di sopravvivenza libera da progressione in sottogruppi prespecificati, come quelli in base allo stato menopausale, alle metastasi viscerali o alle precedenti linee di terapia endocrina.
La valutazione del Comitato di revisione indipendente non ha identificato risposte complete in nessuno dei due gruppi di trattamento; tuttavia, i risultati hanno mostrato un più alto tasso di risposta parziale ( 30.3% vs 15.8% ) e un più basso tasso di malattia progressiva ( 7.5% vs 15% ) nel gruppo Dalpiciclib.
La combinazione Dalpiciclib - Fulvestrant ha inoltre esteso significativamente il tempo mediano al primo successivo trattamento chemioterapico, come determinato dalla valutazione dello sperimentatore ( non-raggiunto versus 14.2 mesi; HR = 0.47; IC 95%, 0.32-0.69 ).
I dati del sopravvivenza globale non erano maturi al momento del cutoff.
Tra i pazienti assegnati alla combinazione sperimentale, la durata mediana dell'esposizione al trattamento è stata di 9.4 mesi ( range interquartile [ IQR ], 4.3-11.4 ) per Dalpiciclib e 9.9 mesi ( IQR, 4.7-11.9 ) per Fulvestrant.
Nel gruppo di controllo, la durata mediana dell'esposizione al trattamento è stata di 5.8 mesi ( IC 95%, 3.1-10.4 ) per il placebo e di 6.1 mesi ( IQR, 3.7-11 ) per Fulvestrant.
Quasi tutti i pazienti nel gruppo sperimentale e nel gruppo di controllo hanno manifestato eventi avversi ( 99.6% vs 90% ), ma una percentuale notevolmente più elevata di pazienti assegnati a Dalpiciclib ha manifestato eventi avversi di grado 3 o 4 ( 88.3% vs 11.7% ).
Una percentuale comparabile di pazienti nel gruppo sperimentale e nel gruppo di controllo ha manifestato eventi avversi gravi ( 5.8% vs 6.7% ) e interrotto il trattamento a causa di eventi avversi ( 2.5% vs 3.3% ).
Due pazienti ( 0.8% ) nel gruppo Dalpiciclib e 4 ( 3.3% ) nel gruppo controllo hanno manifestato eventi avversi che hanno portato al decesso.
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni riportati più frequentemente nel gruppo Dalpiciclib - Fulvestrant includevano: neutropenia ( 84.2% vs 0% ), leucopenia ( 62.1% vs 0% ), trombocitopenia ( 5.8% vs 0.8% ) e linfopenia ( 5% vs 0% ).
Nel gruppo sperimentale, il tempo mediano alla prima insorgenza di neutropenia è stato di 15 giorni ( intervallo 14-15 ) e la durata mediana degli eventi di grado 3 o superiore è stata di 3 giorni ( intervallo 2-4 ).
Nessun caso di neutropenia ha portato all'interruzione del trattamento e i ricercatori non hanno riportato casi di neutropenia febbrile.
Dallo studio è emerso che Fulvestrant più un inibitore CDK 4/6 rimane il trattamento di scelta per i pazienti che manifestano progressione della malattia durante la terapia sistemica di prima linea.
Non esiste alcun ruolo per i biomarcatori oltre al classico recettore ormonale e alla definizione di positività o negatività per HER2.
Il beneficio clinico viene mantenuto tra i sottogruppi. ( Xagena2021 )
Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting, 2021
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