L'endometriosi è una causa comune di dolore pelvico nelle donne, per le quali le attuali opzioni di trattamento non sono ottimali.
Relugolix ( Orgovyx ), un antagonista orale del recettore dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, combinato con estradiolo e un progestinico, è stato valutato per il trattamento del dolore associato all'endometriosi.
In questi due studi replicati, di fase 3, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo in 219 Centri di ricerca comunitari e ospedalieri in Africa, Australasia, Europa, Nord America e Sud America, sono state assegnate in modo casuale donne di età compresa tra 18 e 50 anni con endometriosi visualizzata chirurgicamente o direttamente con o senza conferma istologica, o con sola diagnosi istologica.
Le partecipanti erano eleggibili se presentavano dolore associato all'endometriosi da moderato a grave e, durante il periodo di run-in di 35 giorni, un punteggio della Numerical Rating Scale della dismenorrea ( NRS ) di 4.0 o superiore in due o più giorni e un punteggio NRS medio di dolore pelvico non-mestruale di 2.5 o superiore, o un punteggio medio di 1.25 o superiore che includeva un punteggio di 5 o più in 4 o più giorni.
Le donne hanno ricevuto placebo orale una volta al giorno, terapia di associazione con Relugolix ( Relugolix 40 mg, Estradiolo 1 mg, Noretisterone acetato 0.5 mg ) o terapia di associazione ritardata con Relugolix ( Relugolix 40 mg in monoterapia seguita da terapia di associazione con Relugolix, ciascuno per 12 settimane ) per 24 settimane.
Durante il trattamento randomizzato in doppio cieco e il periodo di follow-up, tutti i pazienti e i ricercatori coinvolti nella conduzione dello studio non conoscevano l'assegnazione del trattamento.
Gli endpoint co-primari erano i tassi di risposta alla settimana 24 per la dismenorrea e il dolore pelvico non-mestruale, entrambi basati sui punteggi NRS e sull'uso di analgesici.
L'efficacia e la sicurezza sono state analizzate nella popolazione intent-to-treat modificata ( mITT ) ( pazienti randomizzati che hanno ricevuto 1 dose o più del farmaco in studio ).
I pazienti idonei che hanno completato gli studi SPIRIT hanno potuto arruolarsi in uno studio di estensione in aperto di 80 settimane attualmente in corso ( SPIRIT EXTENSION ).
Si è verificato il blocco del database per la durata del trattamento e al momento della pubblicazione è in corso il follow-up post-trattamento per la sicurezza, in particolare per la densità minerale ossea e il recupero delle mestruazioni.
Sono stati arruolati 638 pazienti in SPIRIT 1 e sono stati assegnati tra il 2017 e il 2019 a ricevere la terapia di combinazione con Relugolix ( 212, 33% ), placebo ( 213, 33% ) o la terapia di combinazione con Relugolix ritardata ( 213, 33% ).
623 pazienti sono stati arruolati in SPIRIT 2 e sono stati assegnati in modo casuale tra il 2017 e il 2019 a ricevere la terapia di combinazione con Relugolix ( 208, 33% ), placebo ( 208, 33% ) o la terapia di combinazione con Relugolix ritardata ( 207, 33% ). 98 pazienti ( 15% ) hanno interrotto precocemente la partecipazione allo studio in SPIRIT 1 e 115 ( 18% ) a SPIRIT 2.
Nello studio SPIRIT 1, 158 delle 212 pazienti ( 75% ) nel gruppo di terapia di combinazione con Relugolix soddisfacevano i criteri di risposta alla dismenorrea rispetto a 57 su 212 pazienti ( 27% ) nel gruppo placebo ( differenza di trattamento 47.6%; P minore di 0.0001 ).
In SPIRIT 2, 155 delle 206 pazienti ( 75% ) nel gruppo di terapia di combinazione con Relugolix sono state responsive alla dismenorrea rispetto a 62 su 204 pazienti ( 30% ) nel gruppo placebo ( differenza di trattamento 44.9%; P minore di 0.0001 ).
In SPIRIT 2, 124 dei 212 pazienti ( 58% ) nel gruppo di terapia di associazione con Relugolix hanno soddisfatto i criteri di risposta al dolore pelvico non-mestruale rispetto a 84 pazienti ( 40% ) nel gruppo placebo ( differenza di trattamento 18.9%; P minore di 0.0001 ).
In SPIRIT 2, 136 su 206 pazienti ( 66% ) sono state responsive al dolore pelvico non-mestruale nel gruppo della terapia di combinazione con Relugolix rispetto a 87 su 204 pazienti ( 43% ) nel gruppo placebo ( differenza di trattamento 23.4%; P minore di 0.0001 ).
Gli eventi avversi più comuni sono stati mal di testa, nasofaringite e vampate di calore. Sono stati segnalati 9 casi di ideazione suicidaria in entrambi gli studi ( 2 nel gruppo con placebo run-in, 2 nel gruppo con placebo, 2 nel gruppo con terapia di associazione con Relugolix e 3 nel gruppo con terapia di associazione ritardata con Relugolix ).
Non sono stati segnalati decessi. La variazione percentuale media dei minimi quadrati nella densità minerale ossea della colonna lombare nella terapia di combinazione con Relugolix rispetto ai gruppi placebo è stata di -0.70% rispetto a 0.21% in SPIRIT 1 e -0.78% rispetto a 0.02% in SPIRIT 2, e nel gruppo di associazione ritardata con Relugolix è stata -2.0% in SPIRIT 1 e -1.9% in SPIRIT 2.
Sono state osservate diminuzioni nell'uso di oppioidi nelle pazienti trattate rispetto al placebo.
La terapia di combinazione con Relugolix una volta al giorno ha migliorato significativamente il dolore associato all'endometriosi ed è stata ben tollerata.
Questa terapia orale ha il potenziale per affrontare l'esigenza clinica insoddisfatta di un trattamento medico a lungo termine per l'endometriosi, riducendo la necessità dell'uso di oppioidi o di trattamenti chirurgici ripetuti. ( Xagena2022 )
Giudice LC et al, Lancet 2022; 399: 2267-2279
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